Kamis, 05 Juli 2012

Sel dan Karsinogenesis


ANATOMI DAN FISIOLOGI SEL
Secara anatomis sel dibagi menjadi 3 bagian, yaitu:

1. Selaput Plasma (Membran Plasma atau Plasmalemma).
2. Sitoplasma dan Organel Sel.
3. Inti Sel (Nukleus).

1. Selaput Plasma (Plasmalemma)

Yaitu selaput atau membran sel yang terletak paling luar yang tersusun dari senyawa kimia Lipoprotein (gabungan dari senyawa lemak atau Lipid dan senyawa Protein).

Lipoprotein ini tersusun atas 3 lapisan yang jika ditinjau dari luar ke dalam urutannya adalah:
Protein - Lipid - Protein
Þ Trilaminer Layer
Lemak bersifat Hidrofebik (tidak larut dalam air) sedangkan protein bersifat Hidrofilik (larut dalam air); oleh karena itu selaput plasma bersifat Selektif Permeabel atau Semi Permeabel (teori dari Overton).
Selektif permeabel berarti hanya dapat memasukkan /di lewati molekul tertentu saja.
Fungsi dari selaput plasma ini adalah menyelenggarakan Transportasi zat dari sel yang satu ke sel yang lain.
Khusus pada sel tumbahan, selain mempunyai selaput plasma masih ada satu struktur lagi yang letaknya di luar selaput plasma yang disebut Dinding Sel (Cell Wall).
Dinding sel tersusun dari dua lapis senyawa Selulosa, di antara kedua lapisan selulosa tadi terdapat rongga yang dinamakan Lamel Tengah (Middle Lamel) yang dapat terisi oleh zat-zat penguat seperti Lignin, Chitine, Pektin, Suberine dan lain-lain

Selain itu pada dinding sel tumbuhan kadang-kadang terdapat celah yang disebut Noktah. Pada Noktah/Pit sering terdapat penjuluran Sitoplasma yang disebut Plasmodesma yang fungsinya hampir sama dengan fungsi saraf pada hewan.

2. Sitoplasma dan Organel Sel
Bagian yang cair dalam sel dinamakan Sitoplasma khusus untuk cairan yang berada dalam inti sel dinamakan Nukleoplasma), sedang bagian yang padat dan memiliki fungsi tertentu digunakan Organel Sel.
Penyusun utama dari sitoplasma adalah air (90%), berfungsi sebagai pelarut zat-zat kimia serta sebagai media terjadinya reaksi kirnia sel.

Organel sel adalah benda-benda solid yang terdapat di dalam sitoplasma dan bersifat hidup(menjalankan fungsi-fungsi kehidupan).



Gbr. a. Ultrastruktur Sel Hewan, b. Ultrastruktur Sel Tumbuhan
Organel Sel tersebut antara lain :

a. Retikulum Endoplasma (RE.)
Yaitu struktur berbentuk benang-benang yang bermuara di inti sel.
Dikenal dua jenis RE yaitu :
• RE. Granuler (Rough E.R)
• RE. Agranuler (Smooth E.R)

Fungsi R.E. adalah : sebagai alat transportasi zat-zat di dalam sel itu sendiri. Struktur R.E. hanya dapat dilihat dengan mikroskop elektron.

b. Ribosom (Ergastoplasma)
Struktur ini berbentuk bulat terdiri dari dua partikel besar dan kecil, ada yang melekat sepanjang R.E. dan ada pula yang soliter. Ribosom merupakan organel sel terkecil yang tersuspensi di dalam sel.

Fungsi dari ribosom adalah : tempat sintesis protein.
Struktur ini hanya dapat dilihat dengan mikroskop elektron.

c. Miitokondria (The Power House)
Struktur berbentuk seperti cerutu ini mempunyai dua lapis membran.
Lapisan dalamnya berlekuk-lekuk dan dinamakan Krista

Fungsi mitokondria adalah sebagai pusat respirasi seluler yang menghasilkan banyak ATP (energi) ; karena itu mitokondria diberi julukan "The Power House".

d. Lisosom
Fungsi dari organel ini adalah sebagai penghasil dan penyimpan enzim pencernaan seluler. Salah satu enzi nnya itu bernama Lisozym.

e. Badan Golgi (Apparatus Golgi = Diktiosom)
Organel ini dihubungkan dengan fungsi ekskresi sel, dan struktur ini dapat dilihat dengan menggunakan mikroskop cahaya biasa.

Organel ini banyak dijumpai pada organ tubuh yang melaksanakan fungsi ekskresi, misalnya ginjal.

J. Sentrosom (Sentriol)
Struktur berbentuk bintang yang berfungsi dalam pembelahan sel (Mitosis maupun Meiosis). Sentrosom bertindak sebagai benda kutub dalam mitosis dan meiosis.
Struktur ini hanya dapat dilihat dengan menggunakan mikroskop elektron.

g. Plastida
Dapat dilihat dengan mikroskop cahaya biasa. Dikenal tiga jenis plastida yaitu :
1. Lekoplas
(plastida berwarna putih berfungsi sebagai penyimpan makanan),
terdiri dari:
• Amiloplas (untak menyimpan amilum) dan,
• Elaioplas (Lipidoplas) (untukmenyimpan lemak/minyak).
Proteoplas (untuk menyimpan protein).

2. Kloroplas
yaitu plastida berwarna hijau. Plastida ini berfungsi menghasilkan
klorofil dan sebagai tempat berlangsungnya fotosintesis.

3. Kromoplas
yaitu plastida yang mengandung pigmen, misalnya :
Karotin (kuning)
Fikodanin (biru)
Fikosantin (kuning)
Fikoeritrin (merah)

h. Vakuola (RonggaSel)
Beberapa ahli tidak memasukkan vakuola sebagai organel sel. Benda ini dapat dilihat dengan mikroskop cahaya biasa. Selaput pembatas antara vakuola dengan sitoplasma disebut Tonoplas

Vakuola berisi :
• garam-garam organik
• glikosida
• tanin (zat penyamak)
• minyak eteris (misalnya Jasmine pada melati, Roseine pada mawar
Zingiberine pada jahe)
• alkaloid (misalnya Kafein, Kinin, Nikotin, Likopersin dan lain-lain)
• enzim
• butir-butir pati

Pada boberapa spesies dikenal adanya vakuola kontraktil dan vaknola non kontraktil.

i. Mikrotubulus

Berbentuk benang silindris, kaku, berfungsi untuk mempertahankan bentuk sel dan sebagai "rangka sel".
Contoh organel ini antara lain benang-benang gelembung pembelahan Selain itu mikrotubulus berguna dalam pembentakan Sentriol, Flagela dan Silia.

j. Mikrofilamen
Seperti Mikrotubulus, tetapi lebih lembut. Terbentuk dari komponen utamanya yaitu protein aktin dan miosin (seperti pada otot). Mikrofilamen berperan dalam pergerakan sel.

k. Peroksisom (Badan Mikro)
Ukurannya sama seperti Lisosom. Organel ini senantiasa berasosiasi dengan organel lain, dan banyak mengandung enzim oksidase dan katalase (banyak disimpan dalam sel-sel hati).
3. Inti Sel (Nukleus)

Inti sel terdiri dari bagian-bagian yaitu :
• Selapue Inti (Karioteka)
• Nukleoplasma (Kariolimfa)
• Kromatin / Kromosom
• Nukleolus(anak inti).

Berdasarkan ada tidaknya selaput inti kita mengenal 2 penggolongan sel yaitu :

Sel Prokariotik (sel yang tidak memiliki selaput inti), misalnya dijumpai
pada bakteri, ganggang biru.
Sel Eukariotik (sel yang memiliki selaput inti).
Fungsi dari inti sel adalah : mengatur semua aktivitas (kegiatan) sel, karena di dalam inti sel terdapat kromosom yang berisi ADN yang mengatur sintesis protein.

SIKLUS SEL
Fase G1 : terjadi pertumbuhan dan persiapan (sintesis protein dan organel)
Fase G0 :
      Selamanya à diferensiasiàmati
      Sementara (bisa kembali bila ada suasana tertentu)
Fase S : replikasi DNA,sentrosom,terbentuk kumparan
Fase G2 : persiapan masuk fase M
Fase M : terjadi kariokinesis dan sitokinesis

CHECKPOINT
      Setelah fase G1 : lingkungan,DNA rusak diperbaiki, sel cukup besar
      Setelah fase G2 : DNA rusak? Yakin replikasi lengkap?
      Metaphase : benang spindel melekat pada kinetokor
 
Mitosis
            Pembelahan mitosis dibedakan atas dua fase, yaitu kariokinesis dan sitokinesis, kariokinesis adalah proses pembagian materi inti yang terdiri dari beberapa fase, yaitu Profase, Metafase, dan Telofase. Sedangkan sitokinesis adalah proses pembagian sitoplasma kepada dua sel anak hasil pembelahan.
1. Kariokinesis
          Kariokinesis selama mitosis menunjukkan cirri yang berbeda – beda pada tiap fasenya. Beberapa aspek yang dapat dipelajari selama proses pembagian materi inti berlangsung adalah berubah – ubah pada struktur kromosom,membran inti, mikro tubulus dan sentriol. Cirri dari tiap fase pada kariokinesis adalah:

a)  Profase 
Pada umumnya tahap ini berlangsung selama 21/2 jam, sehingga merupaka waktu terpanjang di antara waktu yang digunakan untuk menyelesaikan tahap – tahap lain dalam mitosis. Pada tahap profase :
1. Benang – benang kromatin berubah menjadi kromosom. Kemudian setiap kromosom membelah menjadi kromatid dengan satu sentromer.
2. Inti (nucleus) dan anak inti (nucleolus) menghilang.
3. Pasangan sentriol yang terdapat dalam sentrosom berpisah dan bergerak menuju kutub yang berlawanan.
4. Serat – serat gelendong atau benang – benang spindel terbentuk diantara kedua kutub pembelahan.

b)  Metafase 
Setiap kromosom yang terdiri dari sepasang kromatida menuju ketengah sel dan berkumpul pada bidang pembelahan (bidang ekuator), dan menggantung pada serat gelendong melalui sentromer atau kinetokor.

c) Anafase
Sentromer dari setiap kromosom membelah menjadi dua dengan masing – masing satu kromatida. Kemudian setiap kromatida berpisah dengan pasangannya dan menuju kekutub yang berlawanan. Pada akhir anafase, semua kromatid sampai pada kutub masing – masing.

d) Telofase
Pada telofase terjadi peristiwa berikut:
1.   Kromatid yang berada pada kutub berubah menjadi benang – benang kromatin kembali.
2.   Terbentuk kembali inti(nucleus) dan nucleolus membentuk dua inti baru.
3.   Serat – serat gelendong menghilang.
4.   Terjadi pembelahan sitoplasma (sitokenesis) menjadi dua bagian, dan terbentuk membran sel pemisah ditengah bidang pembelahan. Akhirnya , terbentuk dua sel anak yang mempunyai jumlah kromosom yang sama dengan kromosom induknya.
Hasil mitosis:
1. Satu Sel induk yang diploid (2n) menjadi 2 sel anakan yang masing – masing diploid.
2. Jumlah kromosom sel anak sama dengan jumlah kromosom sel induknya.


2 Sitokinesis 
          Selama sitokinesis berlangsung, sitoplasma sel hewan dibagi menjadi dua melalui terbentuknya cincin kontraktil yang terbentuk oleh aktin dan miosin pada bagian tengah sel. Cincin kontraktil ini menyebabkan terbentuknya alur pembelahan yang akhirnya akan menghasilkan dua sel anak. Masing – masing sel anak yang terbentuk ini mengandung inti sel, beserta organel – organel selnya. Pada tumbuhan, sitokinesis ditandai dengan terbentuknya dinding pemisah ditengah – tengah sel. Tahap sitokinesis ini biasanya dimasukkan dalam tahap telofase.
  
PROTEIN YANG BERPENGARUH DALAM SIKLUS SEL
a. Protein penghambat Cdk
·        P27
            Menekan aktivitas G1/S – Cdk dan S- Cdk dalam fase G1. Pada G1 di dalam siklus sel, P27 menghambat aktivitas CDK2 yang berikatan dengan cyclin E dan CDK4/6 dengan cyclin D pada sebagian fase sintesis (S). Peran inhibitor ini berfungsi sebagai checkpoint pada beberapa tahap siklus sel. Fungsi checkpoint ini untuk mencegah replikasi dan propagasi DNA yang rusak ke sel turunan berikutnya; mereka berperan sebagai fail-safe mechanism dimana DNA yang rusak diperbaiki, atau jika perbaikan tidak memungkinkan maka menuju inisiasi apoptosis. Jika tidak dihambat oleh p27 maka bisa menghasilkan sel yang membelah secara terus menerus dan menyebabkan kanker. Salah satu contoh penyakit akibat kelainan p27 yaitu kanker payudara.

·        P21
            Menekan aktivitas G1/ S – Cdk dan S- Cdk. Mempunyai peran dalam memperbaiki DNA yang rusak. Aktivasi protein ini dikontrol dengan ketat oleh p53 ( pada saat terjadi kerusakan DNA).

·        P16
            Menekan aktivitas G1-Cdk dalam fase G1. Merupakan  penekan tumor yang penting. Jika terjadi mutasi pada p16 akan meningkatkan resiko terkena kanker, khususnya melanoma.

b. Ubiquitin ligase dan aktivatornya
·        APC ( Anaphase-Promoting Complex)
            Protein yang mengandung ubiquitin , berfungsi untuk proteolisis dan ubiquitilasi cyclin – M. APC diaktifkan oleh  M- phase promoting factor. APC akan menghancurkan kohesin (pengikat sister chromatid) pada metafase sehingga dapat melanjutkan ke anafase.

Prosesnya :
APC à menghancurkan Securin à Separase aktif à menghancurkan Kohesin à Sister Chromatid terpisah à anafase dimulai.

Protein, Enzim, dan Inhibitor
Enzim yang berperan secara dominan dalam regulasi siklus pembelahan sel adalah MPF (Maturation/ Meiosis/ Mitosis-Promoting Factor), APC (Anaphase-Promoting Complex) dan CSF (Cytostatic Factor). Masing-masing enzim mempunyai komponen protein dan inhibitor yang spesifik pada setiap tahap siklus pembelahan sel.
MPF merupakan suatu enzim heterodimer yang terdiri dari Cdk (Cyclin dependent kinase) / p34cdc2 sebagai suatu subunit katalitik dan cyclins sebagai suatu subunit regulatorik. Cdc2 merupakan gen siklus pembelahan sel yang mengkode enzim Cdk pada siklus sel mamalia. Cdk merupakan protein kinase yang aktivitasnya diregulasi oleh keadaan terfosforilasi pada saat berikatan dengan cyclin. Selama siklus pembelahan sel, jumlah Cdk relatif sama, namun jumlah cyclin bervariasi pada tiap tahapan. Pada keadaan in vitro, Cdk dapat memfosforilasi sejumlah protein yaitu histone H1, nuclear lamins, RNA polymerase II, p60src, antigen T, dan faktor elongasi. Fosforilasi histone H1 secara in vitro telah digunakan sebagai dasar dalam teknik biokimia pada penentuan dan pengukuran aktivitas enzim Cdk. Pada keadaan in vivo, aktivasi Cdk akan memacu sel masuk ke dalam tahap M dan menyebabkan pecahnya membran inti (NEBD=Nuclear Envelope Breakdown), kromosom mengalami kondensasi, penyusunan kembali sitoskeleton, dan duplikasi centrosome. Aktivitas Cdk dikontrol oleh asosiasi dengan cyclin, sintesis dan proteolisis oleh Cdk sendiri, modifikasi posttranslasi, dan interaksi dengan sejumlah inhibitor kinase alami (CDI= Cyclin-dependent kinase Inhibitor).
Faktor cekaman luar yang tinggi akan meningkatkan ekspresi CDI dan menyebabkan siklus sel terganggu/ terhenti19. Secara garis besar ada 2 golongan CDI, yaitu: golongan Ink4 (p15, p16, p18, p19) dan golongan Cip/ Kip (p21cip1, p27kip1, p57kip2). APC merupakan suatu multi-subunit ubiquitin ligase yang berperan dalam regulasi transisi pada siklus sel.
APC tersusun oleh protein yang berasosiasi salah satu atau kedua aktivatornya yaitu: Cdc20 dan Cdh1, untuk mengarahkan polyubiquitylation pada securin, cyclin, dan regulator siklus sel lain yang akan didegradasi oleh proteasome. Cdc20 merupakan substrat target pada awal mitosis, sedangkan Cdh1 merupakan substrat target pada akhir mitosis dan selama memasuki tahap G1.
Pada umumnya sel-sel eukariotik yang telah menyelesaikan pembelahan pada tahap M akan masuk ke dalam tahap G1 untuk kembali melakukan pembelahan atau masuk ke dalam tahap G0 untuk beristirahat / diam. Sel dapat keluar dari tahap G1 dan masuk ke dalam tahap G0, apabila berada dalam suatu kondisi tanpa faktor pertumbuhan. Sel-sel yang dikultur pada medium sedikit kadar serum tetap akan melakukan siklus sel G1-S-G2-M, namun setelah keluar dari tahap M akan langsung masuk ke tahap G0. Penambahan serum atau faktor pertumbuhan akan menginduksi sel untuk masuk kembali ke siklus sel sampai ke titik restriksi untuk proses berikutnya. Setelah melewati titik restriksi (protein Rb terfosforilasi), regulasi siklus sel tidak bergantung pada sinyal ekstraselular.
Sel yang berada di tahap G0 yang distimulus dengan faktor pertumbuhan untuk masuk ke dalam G1 , pada awalnya akan mengekspresikan cyclin D. Kemudian cyclin D akan berikatan dengan Cdk4 dan Cdk6. Kompleks Cdk-cyclin tersebut lalu masuk ke dalam inti dan akan memfosforilasi protein Retinobla-stoma (Rb), protein p107 dan p130. Fosforilasi terhadap Rb diikuti oleh aktivasi faktor transkripsi famili E2F dan memicu transkripsi protein yang diperlukan pada tahap G1 dan S. Sinyal mitogenik yang menginduksi terbentuknya cyclin D, juga akan menginduksi terbentuknya cyclin E dan dua CDI yaitu: p21cip1 dan p27kip1.
Kedua CDI ini berikatan dengan cyclin D-Cdk4 tapi tidak menghambat aktivitas kinasenya dan hasil penelitian menunjukkan bahwa p21cip1 dan p27kip1 justru dibutuhkan untuk pembentukan dan impor cyclin D-Cdk4 oleh inti. Kedua CDI tersebut efektif menghambat aktivitas cyclin E-Cdk2. Dengan demikian keberadaan protein CDI di tahap G1 adalah untuk memacu pembentukan kompleks aktif cyclin D-Cdk4 dan pada saat bersamaan menunda/menghambat aktivasi dari kompleks cyclin E-Cdk2 2.
Protein Rb merupakan penghambat transkripsi, karena keberadaannya menonaktifkan E2F yang berperan sebagai faktor transkripsi7. Setelah protein yang diperlukan dalam tahap S dihasilkan dari transkripsi, maka cyclin D-Cdk4, cyclin D-Cdk6, dan cyclin E-Cdk2 akan bersamasama memfosforilasi protein Rb, p107 dan p130 menjadi
tidak aktif sama sekali. Hal ini akan mengaktifkan secara penuh proses transkripsi pada tahap S. Dengan demikian sel tersebut telah memasuki tahap S pada siklus sel. Pada sel mamalia jenis Cdk dan cyclin yang ditemukan pada masa transisi tahap G1/S adalah Cdk2
(p33), Cdk4, Cdk6, serta cyclin A, D1, D2, D3, dan E.
Pada tahap S, kompleks cyclin E-Cdk2 berperan menginisiasi replikasi DNA. Selain itu cyclin A-Cdk2 juga berperan dalam menginisiasi replikasi DNA secara lengkap dan meningkatkan ekspresi histon dan beberapa gen/protein yang akan dibutuhkan saat replikasi.
Pada tahap G2, terjadi peningkatan sintesis cyclin B yang akan mencapai tingkat konsentrasi maksimal pada saat tahap M. Pada sel mamalia jenis Cdk dan cyclin yang ditemukan pada masa transisi tahap G2/M adalah Cdk1 (Cdc2) serta cyclin A, B1, dan B2. Setelah tumbuh dan menduplikasi komponen sel, maka sel akan melakukan pembelahan menjadi dua sel anakan yang terjadi pada tahap M.
Pada tahap M (profase, metafase, anafase, dan telofase), defosforilasi dan aktivasi cyclin B-Cdk1 berpengaruh terhadap perubahan morfologi selama mitosis berlangsung. Substrat dari cyclin B-Cdk1 adalah nuclear lamins, protein nucleolar, protein centrosomal, dan Eg5. Pada subtahap profase – metafase, konsentrasi MPF berada pada level tertinggi dan akan mengalami penurunan pada sub tahap berikutnya.
APC berperan sangat dominan pada tahap anafase. Salah satu peranan APC adalah menghancurkan cyclin A dan cyclin B yang mengaktifkan MPF, sehingga konsentrasi MPF akan turun drastis seiring selesainya tahap M.

KARSINOGENESIS
Dasar Molekular Kanker

Karsinogenesis adalah proses pembentukan/pertumbuhan sel kanker. Setiap manusia memiliki sel kanker meskipun sel kankernya tidak aktif. Sel kanker ini bias aktif apabila pada siklus sel gen-gen yang berperan dalam perbaikan DNA tidak berfungsi dengan normal.





















Gen Supresor Tumor
Gen supresor tumor berfungsi untuk mengatur pertumbuhan sel dan bukan mencegah pertumbuhan sel tumor pada semua bagian sel, pada permukaan sel, dalam sitoplasma, dan nukleus.
Mutasi gen supresor dapat menyebabkan sel mengabaikan satu atau lebih komponen jaringan sinyal penghambat, memindahkan pertumbuhan sel dan menyebabkan pertumbuhan tinggi pada sel yang tidak terkontrol.
Fungsi protein supresor tumor masuk ke dalam beberapa kategori termasuk yang berikut:
1. Represi gen yang penting untuk lanjutan dari siklus sel. Jika gen ini tidak dinyatakan, siklus sel tidak berlanjut, pembelahan sel secara efektif menghambat.
2. Coupling siklus sel terhadap kerusakan DNA. Selama ada rusak DNA dalam sel, seharusnya tidak membagi. Jika kerusakan bisa diperbaiki, siklus sel dapat dilanjutkan.
3. Jika kerusakan tidak dapat diperbaiki, sel harus memulai apoptosis (kematian sel terprogram) untuk mengeluarkan ancaman itu berpose untuk kebaikan yang lebih besar dari organisme.
4. Beberapa protein yang terlibat dalam mencegah adhesi sel sel tumor dari penyebaran, blok hilangnya inhibisi kontak, dan menghambat metastasis. Protein ini dikenal sebagai penekan metastasis.
5. protein perbaikan DNA biasanya digolongkan sebagai penekan tumor juga, karena mutasi pada gen mereka seperti meningkatkan risiko kanker, untuk mutasi misalnya di HNPCC, MEN1 dan BRCA. Selanjutnya, meningkatkan laju mutasi dari perbaikan DNA menurun menyebabkan peningkatan inaktivasi penekan tumor lain dan aktivasi onkogen.

Hipotesis Dua Benturan
Menyatakan bahwa gen supresor masih dapat bekerja normal apabila hanya satu alel gen yang mengalami kerusakan. Bila kedua alel mengalami kerusakan maka sel tumor akan muncul.




Macam-macam gen supresor tumor
Familial Cancer Syndrome
Tumor Suppressor Gene
Function
Chromosomal Location
Tumor Types Observed
P53
17p13.1
brain tumors, sarcomas, leukemia, breast cancer
RB1
13q14.1-q14.2
retinoblastoma, osteogenic sarcoma
WT1
transcriptional regulation
11p13
pediatric kidney cancer, most common form of childhood solid tumor
NF1, protein = neurofibromin 1
catalysis of RAS inactivation
17q11.2
neurofibromas, sarcomas, gliomas
Neurofibromatosis Type 2

GeneReviews
NF2, protein = merlin or neurofibromin 2
linkage of cell membrane to actin cytoskeleton
22q12.2
Schwann cell tumors, astrocytomas, meningiomas, ependymonas
APC
signaling through adhesion molecules to nucleus
5q21-q22
colon cancer
Tuberous sclerosis 1

GeneReviews
TSC1, protein = hamartin
forms complex with TSC2 protein, inhibits signaling to downstream effectors of mTOR
9q34
seizures, mental retardation, facial angiofibromas
Tuberous sclerosis 2

GeneReviews
TSC2, protein = tuberin
see TSC1 above
16p13.3
benign growths (hamartomas) in many tissues, astrocytomas, rhabdomyosarcomas
Deleted in Pancreatic Carcinoma 4, Familial juvenile polyposis syndrome

GeneReviews
DPC4, also known as SMAD4
regulation of TGF-β/BMP signal transduction
18q21.1
pancreatic carcinoma, colon cancer
DCC
transmembrane receptor involved in axonal guidance via netrins
18q21.3
colorectal cancer
Familial Breast Cancer

GeneReviews
BRCA1
functions in transcription, DNA binding, transcription coupled DNA repair, homologous recombination, chromosomal stability, ubiquitination of proteins, and centrosome replication
17q21
breast and ovarian cancer
Familial Breast Cancer

GeneReviews
BRCA2:
same as the FANCD1 locus
transcriptional regulation of genes involved in DNA repair and homologous recombination
13q12.3
breast and ovarian cancer
Cowden syndrome

GeneReviews
PTEN = phosphatase and tensin homolog
phosphoinositide 3-phosphatase, protein tyrosine phosphatase
10q23.3
gliomas, breast cancer, thyroid cancer, head & neck squamous carcinoma
Peutz-Jeghers Syndrome (PJS)

GeneReviews
STK11 (serine-threonine kinase 11), a nuclear localized kinase, was also called STK11
phosphorylates and activates AMP-activated kinase (AMPK), AMPK involved in stress responses, lipid and glucose meatabolism
19p13.3
hyperpigmentation, multiple hamartomatous polyps, colorectal, breast and ovarian cancers
Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer type 1, HNPCC1

GeneReviews
MSH2
DNA mismatch repair
2p22-p21
colon cancer
Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer type 2, HNPCC2

GeneReviews
MLH1
DNA mismatch repair
3p21.3
colon cancer
Familial diffuse-type gastric cancer

GeneReviews
CDH1, protein = E-cadherin
cell-cell adhesion protein
16q22.1
gastric cancer, lobular breast cancer
VHL
regulation of transcription elongation through activation of a ubiquitin ligase complex
3p26-p25
renal cancers, hemangioblastomas, pheochromocytoma, retinal angioma
Familial Melanoma

OMIM data
CDKN2A = tumor suppressor:
protein = cyclin-dependent kinase inhibitor 2A
gene produces 2 proteins: p16INK4 and p14ARF
p16INK4 inhibits cell-cycle kinases CDK4 and CDK6; p14ARF binds the p53 stabilizing protein MDM2
9p21
melanoma, pancreatic cancer, others
Gorlin Syndrome: Nevoid basal cell carcinoma syndrome (NBCCS)

GeneReviews
PTCH, protein = patched
transmembrane receptor for sonic hedgehog (shh), involved in early development through repression of action of smoothened
9q22.3
basal cell skin carcinoma



                                    Gen yang menyebabkan Apoptosis
Ketika sel tidak lagi dibutuhkan atau menjadi suatu ancaman bagi organisme, sel-sel tersebut akan mengalami proses kematian sel yang terprogram atau disebut apoptosis. Proses ini melibatkan kaskade proteolitik khusus yang menyebabkan sel mengerut dan memadat, membongkar sitoskeletonnya dan mengubah permukaan selnya sehingga sel fagositik yang berdekatan, seperti makrofag dapat menempel pada membran sel dan mencerna sel tersebut.
Apoptosis dipicu oleh berbagai signal kematian fisiologik. Wujud pelaksanaan sinyal kematian ini terbagi menjadi dua jalur utama, yaitu jalur Caspase dan jalur kerusakan organel selular(mitokondria). Caspase adalah keluarga protease yang mengaktifkan apoptosis. Enzim ini disintesis dan disimpan di dalam sel sebagai prokaspase inaktif. Mekanisme aktivasi kaspase sangat kompleks, namun sekali teraktivasi, enzim akan terus membelah dan mengaktivasi prokaspase lainnya, mencetuskan kaskade yang menghancurkan protein dengan cepat di dalam sel hingga sel membongkar dirinya sendiri.Sedangkan peranan protein bcl-2 berpusat pada mitokondria untuk menentukan keputusan matinya suatu sel.
Pada kondisi normal, proses apoptosis tepat seimbang dengan pembentukan sel baru pada orang dewasa, disebut homeostasis jaringan. Tetapi pada sel kanker terjadi mitosis secara berlebihan sehingga sehingga menimbulkan hiperplasia(kenaikan jumlah sel yg menyebabkan pembengkakan jaringan atau organ), metaplasia (sel membelah melakukan diferensiasi menjadi sel yang biasanya tidak ditemukan di daerah tersebut), dan displasia(kelainan diferensiasi sel-sel yang sedang berproliferasi, sehingga ukuran, bentuk, dan penampilan sel menjadi abnormal disertai gangguan pengaturan dalam sel).
Hampir semua kasus kanker disebabkan oleh proses mutasi atau aktivasi abnormal gen sel yang mengendalikan pertumbuhan sel dan mitosis sel (onkogen). Pada keadaan normal, pada akhir fase GI dan akhir GII ada check point yang berfungsi untuk memeriksa secara teliti apakah proses yang terjadi sudah benar dan sebagaimana mestinya. Apabila ditemukan kesalahan, tidak akan masuk ke tahap selanjutnya, melainkan akan diperbaiki terlebih dahulu sebelum terjadi mitosis dengan tujuan untuk menghasilkan sel anak yang normal dalam keadaan baik.
Tetapi pada beberapa kasus terjadi kerusakan DNA yang menyebabkan terjadinya mutasi dalam genom sel somatik. Mutasi diturunkan dalam gen-gen yang menyerang perbaikan DNA dan gen yang menyerang sel pertumbuhan atau apoptosis, sehingga sel ‘bermasalah’ yang seharusnya apoptosis ini menjadi tetap dapat hidup dan terus membelah(mitosis).

Telah ditemukan keluarga besar gen yang mengatur apoptosis dan diklasifikasikan menjadi dua jenis, yaitu :
1.      gen yang menghambat apoptosis(antiapoptosis) contohya gen bcl-2 dan bcl-XL.
2.      gen yang meningkatkan apoptosis(proapoptosis)contohnya bad, bax, dan bcl-XS.
Ekspresi berlebihan dari gen bcl-2 yang disebabkan oleh translokasi kromosomal berkaitan dengan mayoritas limfoma sel-B tipe folikular. Kegagalan sel-sel tersebut untuk mati disebabkan oleh karena adanya penekanan apoptosis oleh bcl-2 yang bermutasi sehingga menyebabkan penumpukan sel limfosit B dalam kelenjar getah bening dan limfoma.
Ada dua gen lain yang juga dapat memicu apoptosis yaitu gen TP53 supresor tumor dan protoonkogen yaitu c-myc. Gen-gen ini akan berinteraksi dengan gen yang mengatur apoptosis untuk menentukan apakah sel akan merespons terhadap rangsangan apoptotik. TP53 merupakan gen yang mengkode untuk protein p53. TP53 diketahui sebagai penjaga titik pemeriksaan G1-S yang disebut emergency brake. Pada replikasi sel normal, gen ini bersifat inaktif. Ia akan aktif apabila terjadi kerusakan DNA. P53 akan mempengaruhi transkrispi untuk menghentikan siklus sel melalui ekspresi p21, suatu penghambat CDK, dan memberi sinyal kepada gen perbaikan DNA untuk memperbaiki kerusakan. Jika kerusakan terlalu berat, maka p53 merangsang apoptosis yang terprogram sebagai pilihan terakhir. Apabila gen supresosr tumor TP53 ini tetap dinonaktifkan oleh suatu mutasi meskipun ada kerusakan DNA, maka pertahanan utama yang melawan propagasi sel dengan merusak DNA akan hilang, sehingga sel dengan DNA yang rusak dan mengalami mutasi tersebut akan masuk fase selanjutnya untuk melakukan pembelahan sel. Pembelahan sel ini akan berlangsung tanpa terkendali, membentuk suatu kumpulan yang menyebabkan penyakit kanker pada suatu organ.  Sel-sel ini kemudian akan melakukan angiogenesis dari pembuluh darah terdekat untuk mengambil nutrisi bagi dirinya sendiri, sel normal lain akan kekurangan nutrisi karenanya dan mati, sehingga fungsi organ menjadi terganggu. Keadaan ini lama kelamaan akan bertambah parah dan dapat menyebabkan kematian.
                                                                                   
Gen-gen perbaikan DNA
      Penyebab kerusakan DNA: radiasi,bahan kimia,sinar UV,kesalahan replikasi DNA
      Mengkode u/protein (fngsi normal u/mengoreksi kesalahan yg timbul ketika sel menduplikasi DNA-nya sebelum pembelahan sel
      Mutasi à kegagalan à tumor&protoonkogen u/ menumpuk
      Terdapat dlm pasangan kromosom homolog & ke-2nya harus tdk berfungsi sblm fungsi perbaikan yg diregulasi o/ gen terganggu (pola ekspresi resesif autosomal)
      Individu yg lahir dgn mutasi mpy resiko yg lbh tinggi u/ menderita kanker krn jk tjd suatu mutasi spontan pada alel normal lain,sel yg terkena tdk mampu memperbaiki kesalahan replikasi DNA.
Telomer,telomerase,penuaan&kanker
      Telomer: pengulangan untai DNA (TTAGGG) yg membentuk ujung kutub kromosom
      Telomer u/ kestabilan kromosom karena melindungi thp fusi ujung ke ujung dan degradasi slm replikasi sel
      Telomer kemungkinan timbulnya kanker&penuaan
      Sel MC normal mengalami jumlah pembelahan sel yg dapat diperkirakan à batas hayflick dan akhirnya masuk ke keadaan tdk membelah à penurunan kemampuan replikasi. Mekanisme yg bertanggugjawab u/ batas hayflick adl pemendekan telomer
      Setiap kali membelah,telomernya jd lbh pendek,kl mencapai pnjng tertentuàberhenti membelah,menua,mati
      Telomerase tdk terdapat dlm sbgn besar sel somatik shg menjelaskan mengapa sel ini mengalami kehilangan & penurunan telomer secara progesif
      Sebagian bsr sel kanker mpy kemampuan u/ mensintesis telomerase shg mampu mencegah pemendekan telomernya
      Telomerase penanda sel kanker tersering
Karsinogenesis
      Tahap inisiasi,progesi&promosi
      Inisiasià proses yg melibatkan mutasi genetik yg menjadi permanen dlm DNA sel
      Promosià tahap ketika mutan berproliferasi. Hormon sering jd promotor yg merangsang pertumbuhan, ex: estrogen merangsang pertumbuhan kanker payudara/ovarium, testoteron merangsang kanker prostat
      Progesià suatu tahap ketika klon sel mutan mendapatkan 1/lebih karakteristik neoplasma ganas seiring berkembangnya tumor

Tidak ada komentar:

Posting Komentar