ANATOMI DAN FISIOLOGI SEL
Secara anatomis sel dibagi
menjadi 3 bagian, yaitu:1. Selaput Plasma (Membran Plasma atau Plasmalemma).
2. Sitoplasma dan Organel Sel.
3. Inti Sel (Nukleus).
1. Selaput Plasma (Plasmalemma)
Yaitu selaput atau membran sel yang terletak paling luar yang tersusun dari senyawa kimia Lipoprotein (gabungan dari senyawa lemak atau Lipid dan senyawa Protein).
Lipoprotein ini tersusun atas 3 lapisan yang jika
ditinjau dari luar ke dalam urutannya adalah:
Protein - Lipid - Protein Þ Trilaminer Layer
Lemak bersifat Hidrofebik
(tidak larut dalam air) sedangkan protein bersifat Hidrofilik (larut dalam
air); oleh karena itu selaput plasma bersifat Selektif Permeabel atau Semi
Permeabel (teori dari Overton).Protein - Lipid - Protein Þ Trilaminer Layer
Selektif permeabel berarti hanya dapat memasukkan /di lewati molekul tertentu saja.
Fungsi dari selaput plasma ini adalah menyelenggarakan Transportasi zat dari sel yang satu ke sel yang lain.
Khusus pada sel tumbahan, selain mempunyai selaput plasma masih ada satu struktur lagi yang letaknya di luar selaput plasma yang disebut Dinding Sel (Cell Wall).
Dinding sel tersusun dari dua lapis senyawa Selulosa, di antara kedua lapisan selulosa tadi terdapat rongga yang dinamakan Lamel Tengah (Middle Lamel) yang dapat terisi oleh zat-zat penguat seperti Lignin, Chitine, Pektin, Suberine dan lain-lain
Selain itu pada dinding sel tumbuhan kadang-kadang terdapat celah yang disebut Noktah. Pada Noktah/Pit sering terdapat penjuluran Sitoplasma yang disebut Plasmodesma yang fungsinya hampir sama dengan fungsi saraf pada hewan.
2. Sitoplasma dan Organel Sel
Bagian yang cair dalam sel dinamakan Sitoplasma khusus untuk cairan yang berada dalam inti sel dinamakan Nukleoplasma), sedang bagian yang padat dan memiliki fungsi tertentu digunakan Organel Sel.
Penyusun utama dari sitoplasma adalah air (90%), berfungsi sebagai pelarut zat-zat kimia serta sebagai media terjadinya reaksi kirnia sel.
Organel sel adalah benda-benda solid yang terdapat di dalam sitoplasma dan bersifat hidup(menjalankan fungsi-fungsi kehidupan).
Gbr. a. Ultrastruktur Sel Hewan, b. Ultrastruktur Sel Tumbuhan
Organel Sel tersebut antara lain :
a. Retikulum Endoplasma (RE.)
Yaitu struktur berbentuk benang-benang yang bermuara di inti sel.
Dikenal dua jenis RE yaitu :
• RE. Granuler (Rough E.R)
• RE. Agranuler (Smooth E.R)
Fungsi R.E. adalah : sebagai alat transportasi zat-zat di dalam sel itu sendiri. Struktur R.E. hanya dapat dilihat dengan mikroskop elektron.
b. Ribosom (Ergastoplasma)
Struktur ini berbentuk bulat terdiri dari dua partikel besar dan kecil, ada yang melekat sepanjang R.E. dan ada pula yang soliter. Ribosom merupakan organel sel terkecil yang tersuspensi di dalam sel.
Fungsi dari ribosom adalah : tempat sintesis protein.
Struktur ini hanya dapat dilihat dengan mikroskop elektron.
c. Miitokondria (The Power House)
Struktur berbentuk seperti cerutu ini mempunyai dua lapis membran.
Lapisan dalamnya berlekuk-lekuk dan dinamakan Krista
Fungsi mitokondria adalah sebagai pusat respirasi seluler yang menghasilkan banyak ATP (energi) ; karena itu mitokondria diberi julukan "The Power House".
d. Lisosom
Fungsi dari organel ini adalah sebagai penghasil dan penyimpan enzim pencernaan seluler. Salah satu enzi nnya itu bernama Lisozym.
e. Badan Golgi (Apparatus Golgi = Diktiosom)
Organel ini dihubungkan dengan fungsi ekskresi sel, dan struktur ini dapat dilihat dengan menggunakan mikroskop cahaya biasa.
Organel ini banyak dijumpai pada organ tubuh yang melaksanakan fungsi ekskresi, misalnya ginjal.
J. Sentrosom (Sentriol)
Struktur berbentuk bintang yang berfungsi dalam pembelahan sel (Mitosis maupun Meiosis). Sentrosom bertindak sebagai benda kutub dalam mitosis dan meiosis.
Struktur ini hanya dapat dilihat dengan menggunakan mikroskop elektron.
g. Plastida
Dapat dilihat dengan mikroskop cahaya biasa. Dikenal tiga jenis plastida yaitu :
1. Lekoplas
(plastida berwarna putih berfungsi sebagai
penyimpan makanan),terdiri dari:• Amiloplas (untak menyimpan amilum)
dan,• Elaioplas (Lipidoplas) (untukmenyimpan
lemak/minyak).• Proteoplas (untuk menyimpan
protein).2. Kloroplas
yaitu plastida berwarna hijau. Plastida ini
berfungsi menghasilkan klorofil dan sebagai tempat berlangsungnya
fotosintesis.3. Kromoplas
yaitu plastida yang mengandung pigmen,
misalnya :• Karotin (kuning)• Fikodanin (biru)• Fikosantin (kuning)• Fikoeritrin (merah)h. Vakuola (RonggaSel)
Beberapa ahli tidak memasukkan vakuola sebagai organel sel. Benda ini dapat dilihat dengan mikroskop cahaya biasa. Selaput pembatas antara vakuola dengan sitoplasma disebut Tonoplas
Vakuola berisi :
• garam-garam organik
• glikosida
• tanin (zat penyamak)
• minyak eteris (misalnya Jasmine pada melati, Roseine pada mawar
Zingiberine pada jahe)• alkaloid (misalnya Kafein, Kinin, Nikotin, Likopersin dan lain-lain)
• enzim
• butir-butir pati
Pada boberapa spesies dikenal adanya vakuola kontraktil dan vaknola non kontraktil.
i. Mikrotubulus
Berbentuk benang silindris, kaku, berfungsi untuk mempertahankan bentuk sel dan sebagai "rangka sel".
Contoh organel ini antara lain benang-benang gelembung pembelahan Selain itu mikrotubulus berguna dalam pembentakan Sentriol, Flagela dan Silia.
j.
Mikrofilamen
Seperti Mikrotubulus, tetapi lebih lembut. Terbentuk dari komponen utamanya yaitu protein aktin dan miosin (seperti pada otot). Mikrofilamen berperan dalam pergerakan sel.
k. Peroksisom (Badan Mikro)
Ukurannya sama seperti Lisosom. Organel ini senantiasa berasosiasi dengan organel lain, dan banyak mengandung enzim oksidase dan katalase (banyak disimpan dalam sel-sel hati).
Seperti Mikrotubulus, tetapi lebih lembut. Terbentuk dari komponen utamanya yaitu protein aktin dan miosin (seperti pada otot). Mikrofilamen berperan dalam pergerakan sel.
k. Peroksisom (Badan Mikro)
Ukurannya sama seperti Lisosom. Organel ini senantiasa berasosiasi dengan organel lain, dan banyak mengandung enzim oksidase dan katalase (banyak disimpan dalam sel-sel hati).
3.
Inti Sel (Nukleus)
Inti sel terdiri dari bagian-bagian yaitu :
• Selapue Inti (Karioteka)
• Nukleoplasma (Kariolimfa)
• Kromatin / Kromosom
• Nukleolus(anak inti).
Berdasarkan ada tidaknya selaput inti kita mengenal 2 penggolongan sel yaitu :
• Sel Prokariotik (sel yang tidak memiliki selaput inti), misalnya dijumpai
pada bakteri, ganggang biru.
• Sel Eukariotik (sel yang memiliki selaput inti).
Inti sel terdiri dari bagian-bagian yaitu :
• Selapue Inti (Karioteka)
• Nukleoplasma (Kariolimfa)
• Kromatin / Kromosom
• Nukleolus(anak inti).
Berdasarkan ada tidaknya selaput inti kita mengenal 2 penggolongan sel yaitu :
• Sel Prokariotik (sel yang tidak memiliki selaput inti), misalnya dijumpai
pada bakteri, ganggang biru.• Sel Eukariotik (sel yang memiliki selaput inti).
Fungsi dari inti sel adalah : mengatur semua aktivitas
(kegiatan) sel, karena di dalam inti sel terdapat kromosom yang berisi ADN yang
mengatur sintesis protein.
SIKLUS SEL
Fase G1 : terjadi pertumbuhan dan persiapan
(sintesis protein dan organel)
Fase G0 :
• Selamanya à diferensiasiàmati
• Sementara (bisa kembali bila ada
suasana tertentu)
Fase S : replikasi DNA,sentrosom,terbentuk
kumparan
Fase G2 : persiapan masuk fase M
Fase M : terjadi kariokinesis dan
sitokinesis
CHECKPOINT
•
Setelah fase G1 : lingkungan,DNA rusak diperbaiki,
sel cukup besar
•
Setelah fase G2 : DNA rusak? Yakin replikasi lengkap?
•
Metaphase : benang spindel melekat pada
kinetokor
Mitosis
Pembelahan mitosis dibedakan atas dua fase, yaitu kariokinesis dan sitokinesis, kariokinesis adalah proses pembagian materi inti yang
terdiri dari beberapa fase, yaitu Profase, Metafase, dan Telofase. Sedangkan
sitokinesis adalah proses pembagian sitoplasma kepada dua sel anak hasil
pembelahan.
1.
Kariokinesis
Kariokinesis selama mitosis menunjukkan cirri yang berbeda – beda pada tiap
fasenya. Beberapa aspek yang dapat dipelajari selama proses pembagian materi
inti berlangsung adalah berubah – ubah pada struktur kromosom,membran inti,
mikro tubulus dan sentriol. Cirri dari tiap fase pada kariokinesis adalah:
a) Profase
Pada umumnya tahap ini berlangsung
selama 21/2 jam, sehingga merupaka waktu terpanjang di
antara waktu yang digunakan untuk menyelesaikan tahap – tahap lain dalam
mitosis. Pada tahap profase :
1. Benang – benang kromatin berubah menjadi kromosom. Kemudian setiap kromosom membelah menjadi kromatid dengan satu sentromer.
2. Inti (nucleus) dan anak inti (nucleolus) menghilang.
3. Pasangan sentriol yang terdapat dalam sentrosom berpisah dan bergerak menuju kutub yang berlawanan.
4. Serat – serat gelendong atau benang – benang spindel terbentuk diantara kedua kutub pembelahan.
1. Benang – benang kromatin berubah menjadi kromosom. Kemudian setiap kromosom membelah menjadi kromatid dengan satu sentromer.
2. Inti (nucleus) dan anak inti (nucleolus) menghilang.
3. Pasangan sentriol yang terdapat dalam sentrosom berpisah dan bergerak menuju kutub yang berlawanan.
4. Serat – serat gelendong atau benang – benang spindel terbentuk diantara kedua kutub pembelahan.
b) Metafase
Setiap kromosom yang terdiri dari sepasang kromatida menuju ketengah sel dan berkumpul pada bidang pembelahan (bidang ekuator), dan menggantung pada serat gelendong melalui sentromer atau kinetokor.
Setiap kromosom yang terdiri dari sepasang kromatida menuju ketengah sel dan berkumpul pada bidang pembelahan (bidang ekuator), dan menggantung pada serat gelendong melalui sentromer atau kinetokor.
c) Anafase
Sentromer dari setiap kromosom membelah menjadi dua dengan masing – masing satu kromatida. Kemudian setiap kromatida berpisah dengan pasangannya dan menuju kekutub yang berlawanan. Pada akhir anafase, semua kromatid sampai pada kutub masing – masing.
Sentromer dari setiap kromosom membelah menjadi dua dengan masing – masing satu kromatida. Kemudian setiap kromatida berpisah dengan pasangannya dan menuju kekutub yang berlawanan. Pada akhir anafase, semua kromatid sampai pada kutub masing – masing.
d) Telofase
Pada telofase terjadi peristiwa berikut:
Pada telofase terjadi peristiwa berikut:
1.
Kromatid yang berada
pada kutub berubah menjadi benang – benang kromatin kembali.
2.
Terbentuk kembali
inti(nucleus) dan nucleolus membentuk dua inti baru.
3.
Serat – serat gelendong
menghilang.
4.
Terjadi pembelahan
sitoplasma (sitokenesis) menjadi dua bagian, dan terbentuk membran sel pemisah
ditengah bidang pembelahan. Akhirnya , terbentuk dua sel anak yang mempunyai
jumlah kromosom yang sama dengan kromosom induknya.
Hasil
mitosis:
1. Satu Sel induk yang diploid (2n) menjadi 2 sel anakan yang masing – masing diploid.
2. Jumlah kromosom sel anak sama dengan jumlah kromosom sel induknya.
1. Satu Sel induk yang diploid (2n) menjadi 2 sel anakan yang masing – masing diploid.
2. Jumlah kromosom sel anak sama dengan jumlah kromosom sel induknya.
2
Sitokinesis
Selama sitokinesis berlangsung, sitoplasma sel hewan dibagi menjadi dua melalui
terbentuknya cincin kontraktil yang terbentuk oleh aktin dan miosin pada bagian
tengah sel. Cincin kontraktil ini menyebabkan terbentuknya alur pembelahan yang
akhirnya akan menghasilkan dua sel anak. Masing – masing sel anak yang
terbentuk ini mengandung inti sel, beserta organel – organel selnya. Pada
tumbuhan, sitokinesis ditandai dengan terbentuknya dinding pemisah ditengah –
tengah sel. Tahap sitokinesis ini biasanya dimasukkan dalam tahap telofase.
PROTEIN YANG
BERPENGARUH DALAM SIKLUS SEL
a. Protein penghambat Cdk
·
P27
Menekan
aktivitas G1/S – Cdk dan S- Cdk dalam fase G1. Pada G1 di dalam siklus sel, P27
menghambat aktivitas CDK2 yang berikatan dengan cyclin E dan CDK4/6 dengan
cyclin D pada sebagian fase sintesis (S). Peran inhibitor ini berfungsi sebagai
checkpoint pada beberapa tahap siklus sel. Fungsi checkpoint ini untuk mencegah
replikasi dan propagasi DNA yang rusak ke sel turunan berikutnya; mereka
berperan sebagai fail-safe mechanism dimana DNA yang rusak diperbaiki, atau
jika perbaikan tidak memungkinkan maka menuju inisiasi apoptosis. Jika tidak
dihambat oleh p27 maka bisa menghasilkan sel yang membelah secara terus menerus
dan menyebabkan kanker. Salah satu contoh penyakit akibat kelainan p27 yaitu
kanker payudara.
·
P21
Menekan aktivitas G1/ S – Cdk dan S-
Cdk. Mempunyai peran dalam memperbaiki DNA yang rusak. Aktivasi protein ini
dikontrol dengan ketat oleh p53 ( pada saat terjadi kerusakan DNA).
·
P16
Menekan aktivitas G1-Cdk
dalam fase G1. Merupakan penekan tumor
yang penting. Jika terjadi mutasi pada p16 akan meningkatkan resiko terkena
kanker, khususnya melanoma.
b. Ubiquitin ligase dan aktivatornya
·
APC ( Anaphase-Promoting Complex)
Protein yang
mengandung ubiquitin , berfungsi untuk proteolisis dan ubiquitilasi cyclin – M.
APC diaktifkan oleh M- phase promoting
factor. APC akan menghancurkan kohesin (pengikat sister chromatid) pada
metafase sehingga dapat melanjutkan ke anafase.
Prosesnya :
APC à menghancurkan Securin à Separase aktif à menghancurkan Kohesin à Sister Chromatid terpisah à anafase dimulai.
Protein, Enzim, dan
Inhibitor
Enzim yang berperan secara dominan
dalam regulasi siklus pembelahan sel adalah MPF (Maturation/ Meiosis/
Mitosis-Promoting Factor), APC (Anaphase-Promoting Complex) dan CSF (Cytostatic
Factor). Masing-masing enzim mempunyai komponen protein dan inhibitor yang
spesifik pada setiap tahap siklus pembelahan sel.
MPF merupakan suatu enzim heterodimer
yang terdiri dari Cdk (Cyclin dependent kinase) / p34cdc2 sebagai suatu subunit
katalitik dan cyclins sebagai suatu subunit regulatorik. Cdc2 merupakan gen
siklus pembelahan sel yang mengkode enzim Cdk pada siklus sel mamalia. Cdk
merupakan protein kinase yang aktivitasnya diregulasi oleh keadaan
terfosforilasi pada saat berikatan dengan cyclin. Selama siklus pembelahan sel,
jumlah Cdk relatif sama, namun jumlah cyclin bervariasi pada tiap tahapan. Pada
keadaan in vitro, Cdk dapat memfosforilasi sejumlah protein yaitu histone H1,
nuclear lamins, RNA polymerase II, p60src, antigen T, dan faktor elongasi.
Fosforilasi histone H1 secara in vitro telah digunakan sebagai dasar dalam
teknik biokimia pada penentuan dan pengukuran aktivitas enzim Cdk. Pada keadaan
in vivo, aktivasi Cdk akan memacu sel masuk ke dalam tahap M dan menyebabkan
pecahnya membran inti (NEBD=Nuclear Envelope Breakdown), kromosom mengalami
kondensasi, penyusunan kembali sitoskeleton, dan duplikasi centrosome.
Aktivitas Cdk dikontrol oleh asosiasi dengan cyclin, sintesis dan proteolisis
oleh Cdk sendiri, modifikasi posttranslasi, dan interaksi dengan sejumlah
inhibitor kinase alami (CDI= Cyclin-dependent kinase Inhibitor).
Faktor
cekaman luar yang tinggi akan meningkatkan ekspresi CDI dan menyebabkan siklus
sel terganggu/ terhenti19. Secara garis besar ada 2 golongan CDI, yaitu:
golongan Ink4 (p15, p16, p18, p19) dan golongan Cip/ Kip (p21cip1, p27kip1,
p57kip2). APC merupakan suatu multi-subunit ubiquitin ligase yang berperan
dalam regulasi transisi pada siklus sel.
APC tersusun oleh protein yang
berasosiasi salah satu atau kedua aktivatornya yaitu: Cdc20 dan Cdh1, untuk
mengarahkan polyubiquitylation pada securin, cyclin, dan regulator siklus sel
lain yang akan didegradasi oleh proteasome. Cdc20 merupakan substrat target
pada awal mitosis, sedangkan Cdh1 merupakan substrat target pada akhir mitosis
dan selama memasuki tahap G1.
Pada
umumnya sel-sel eukariotik yang telah menyelesaikan pembelahan pada tahap M
akan masuk ke dalam tahap G1 untuk kembali melakukan pembelahan atau masuk ke
dalam tahap G0 untuk beristirahat / diam. Sel dapat keluar dari tahap G1 dan
masuk ke dalam tahap G0, apabila berada dalam suatu kondisi tanpa faktor
pertumbuhan. Sel-sel yang dikultur pada medium sedikit kadar serum tetap akan
melakukan siklus sel G1-S-G2-M, namun setelah keluar dari tahap M akan langsung
masuk ke tahap G0. Penambahan serum atau faktor pertumbuhan akan menginduksi
sel untuk masuk kembali ke siklus sel sampai ke titik restriksi untuk proses
berikutnya. Setelah melewati titik restriksi (protein Rb terfosforilasi),
regulasi siklus sel tidak bergantung pada sinyal ekstraselular.
Sel
yang berada di tahap G0 yang distimulus dengan faktor pertumbuhan untuk masuk
ke dalam G1 , pada awalnya akan mengekspresikan cyclin D. Kemudian cyclin D
akan berikatan dengan Cdk4 dan Cdk6. Kompleks Cdk-cyclin tersebut lalu masuk ke
dalam inti dan akan memfosforilasi protein Retinobla-stoma (Rb), protein p107
dan p130. Fosforilasi terhadap Rb diikuti oleh aktivasi faktor transkripsi
famili E2F dan memicu transkripsi protein yang diperlukan pada tahap G1 dan S.
Sinyal mitogenik yang menginduksi terbentuknya cyclin D, juga akan menginduksi
terbentuknya cyclin E dan dua CDI yaitu: p21cip1 dan p27kip1.
Kedua
CDI ini berikatan dengan cyclin D-Cdk4 tapi tidak menghambat aktivitas
kinasenya dan hasil penelitian menunjukkan bahwa p21cip1 dan p27kip1 justru
dibutuhkan untuk pembentukan dan impor cyclin D-Cdk4 oleh inti. Kedua CDI
tersebut efektif menghambat aktivitas cyclin E-Cdk2. Dengan demikian keberadaan
protein CDI di tahap G1 adalah untuk memacu pembentukan kompleks aktif cyclin
D-Cdk4 dan pada saat bersamaan menunda/menghambat aktivasi dari kompleks cyclin
E-Cdk2 2.
Protein
Rb merupakan penghambat transkripsi, karena keberadaannya menonaktifkan E2F
yang berperan sebagai faktor transkripsi7. Setelah protein yang diperlukan
dalam tahap S dihasilkan dari transkripsi, maka cyclin D-Cdk4, cyclin D-Cdk6,
dan cyclin E-Cdk2 akan bersamasama memfosforilasi protein Rb, p107 dan p130
menjadi
tidak aktif sama sekali. Hal ini akan
mengaktifkan secara penuh proses transkripsi pada tahap S. Dengan demikian sel
tersebut telah memasuki tahap S pada siklus sel. Pada sel mamalia jenis Cdk dan
cyclin yang ditemukan pada masa transisi tahap G1/S adalah Cdk2
(p33), Cdk4, Cdk6, serta cyclin A,
D1, D2, D3, dan E.
Pada
tahap S, kompleks cyclin E-Cdk2 berperan menginisiasi replikasi DNA. Selain itu
cyclin A-Cdk2 juga berperan dalam menginisiasi replikasi DNA secara lengkap dan
meningkatkan ekspresi histon dan beberapa gen/protein yang akan dibutuhkan saat
replikasi.
Pada
tahap G2, terjadi peningkatan sintesis cyclin B yang akan mencapai tingkat
konsentrasi maksimal pada saat tahap M. Pada sel mamalia jenis Cdk dan cyclin
yang ditemukan pada masa transisi tahap G2/M adalah Cdk1 (Cdc2) serta cyclin A,
B1, dan B2. Setelah tumbuh dan menduplikasi komponen sel, maka sel akan
melakukan pembelahan menjadi dua sel anakan yang terjadi pada tahap M.
Pada
tahap M (profase, metafase, anafase, dan telofase), defosforilasi dan aktivasi
cyclin B-Cdk1 berpengaruh terhadap perubahan morfologi selama mitosis
berlangsung. Substrat dari cyclin B-Cdk1 adalah nuclear lamins, protein
nucleolar, protein centrosomal, dan Eg5. Pada subtahap profase – metafase,
konsentrasi MPF berada pada level tertinggi dan akan mengalami penurunan pada
sub tahap berikutnya.
APC
berperan sangat dominan pada tahap anafase. Salah satu peranan APC adalah
menghancurkan cyclin A dan cyclin B yang mengaktifkan MPF, sehingga konsentrasi
MPF akan turun drastis seiring selesainya tahap M.
KARSINOGENESIS
Dasar Molekular Kanker
Gen Supresor Tumor
Gen supresor
tumor berfungsi untuk mengatur pertumbuhan sel dan bukan mencegah pertumbuhan
sel tumor pada semua bagian sel, pada permukaan sel, dalam sitoplasma, dan
nukleus.
Mutasi gen
supresor dapat menyebabkan sel mengabaikan satu atau lebih komponen jaringan
sinyal penghambat, memindahkan pertumbuhan sel dan menyebabkan pertumbuhan
tinggi pada sel yang tidak terkontrol.
Fungsi protein supresor tumor masuk ke dalam beberapa kategori
termasuk yang berikut:
1. Represi
gen yang penting untuk lanjutan dari siklus sel. Jika gen ini tidak dinyatakan,
siklus sel tidak berlanjut, pembelahan sel secara efektif menghambat.
2. Coupling
siklus sel terhadap kerusakan DNA. Selama ada rusak DNA dalam sel, seharusnya
tidak membagi. Jika kerusakan bisa diperbaiki, siklus sel dapat dilanjutkan.
3. Jika
kerusakan tidak dapat diperbaiki, sel harus memulai apoptosis (kematian sel
terprogram) untuk mengeluarkan ancaman itu berpose untuk kebaikan yang lebih
besar dari organisme.
4. Beberapa
protein yang terlibat dalam mencegah adhesi sel sel tumor dari penyebaran, blok
hilangnya inhibisi kontak, dan menghambat metastasis. Protein ini dikenal
sebagai penekan metastasis.
5. protein
perbaikan DNA biasanya digolongkan sebagai penekan tumor juga, karena mutasi
pada gen mereka seperti meningkatkan risiko kanker, untuk mutasi misalnya di
HNPCC, MEN1 dan BRCA. Selanjutnya, meningkatkan laju mutasi dari perbaikan DNA
menurun menyebabkan peningkatan inaktivasi penekan tumor lain dan aktivasi
onkogen.
Hipotesis Dua Benturan
Menyatakan bahwa gen
supresor masih dapat bekerja normal apabila hanya satu alel gen yang mengalami
kerusakan. Bila kedua alel mengalami kerusakan maka sel tumor akan muncul.
Macam-macam gen supresor tumor
|
Familial Cancer Syndrome
|
Tumor Suppressor Gene
|
Function
|
Chromosomal Location
|
Tumor Types Observed
|
|
P53
|
cell cycle regulation, apoptosis
|
17p13.1
|
brain tumors, sarcomas, leukemia,
breast cancer
|
|
|
RB1
|
13q14.1-q14.2
|
retinoblastoma, osteogenic sarcoma
|
||
|
WT1
|
transcriptional regulation
|
11p13
|
pediatric kidney cancer, most common
form of childhood solid tumor
|
|
|
NF1, protein = neurofibromin 1
|
catalysis of RAS inactivation
|
17q11.2
|
neurofibromas, sarcomas, gliomas
|
|
|
NF2, protein = merlin or
neurofibromin 2
|
linkage of cell membrane to actin
cytoskeleton
|
22q12.2
|
Schwann cell tumors, astrocytomas,
meningiomas, ependymonas
|
|
|
APC
|
signaling through adhesion molecules
to nucleus
|
5q21-q22
|
colon cancer
|
|
|
TSC1, protein = hamartin
|
forms complex with TSC2 protein,
inhibits signaling to downstream effectors of mTOR
|
9q34
|
seizures, mental retardation, facial
angiofibromas
|
|
|
TSC2, protein = tuberin
|
see TSC1 above
|
16p13.3
|
benign growths (hamartomas) in many
tissues, astrocytomas, rhabdomyosarcomas
|
|
|
DPC4, also known as SMAD4
|
regulation of TGF-β/BMP signal
transduction
|
18q21.1
|
pancreatic carcinoma, colon cancer
|
|
|
DCC
|
transmembrane receptor involved in
axonal guidance via netrins
|
18q21.3
|
colorectal cancer
|
|
|
BRCA1
|
functions in transcription, DNA
binding, transcription coupled DNA repair, homologous recombination,
chromosomal stability, ubiquitination of proteins, and centrosome replication
|
17q21
|
breast and ovarian cancer
|
|
|
BRCA2:
same as the FANCD1 locus |
transcriptional regulation of genes
involved in DNA repair and homologous recombination
|
13q12.3
|
breast and ovarian cancer
|
|
|
PTEN
= phosphatase and tensin homolog
|
phosphoinositide 3-phosphatase,
protein tyrosine phosphatase
|
10q23.3
|
gliomas, breast cancer, thyroid
cancer, head & neck squamous carcinoma
|
|
|
STK11 (serine-threonine kinase 11), a
nuclear localized kinase, was also called STK11
|
phosphorylates and activates AMP-activated kinase (AMPK), AMPK involved in stress responses, lipid and glucose
meatabolism
|
19p13.3
|
hyperpigmentation, multiple hamartomatous
polyps, colorectal, breast and ovarian cancers
|
|
|
MSH2
|
DNA mismatch repair
|
2p22-p21
|
colon cancer
|
|
|
MLH1
|
DNA mismatch repair
|
3p21.3
|
colon cancer
|
|
|
CDH1, protein = E-cadherin
|
cell-cell adhesion protein
|
16q22.1
|
gastric cancer, lobular breast cancer
|
|
|
VHL
|
regulation of transcription
elongation through activation of a ubiquitin ligase complex
|
3p26-p25
|
renal cancers, hemangioblastomas,
pheochromocytoma, retinal angioma
|
|
|
CDKN2A = tumor suppressor:
protein = cyclin-dependent kinase inhibitor 2A gene produces 2 proteins: p16INK4 and p14ARF |
9p21
|
melanoma, pancreatic cancer, others
|
||
|
PTCH, protein = patched
|
transmembrane receptor for sonic
hedgehog (shh), involved in early development through repression of action of
smoothened
|
9q22.3
|
basal cell skin carcinoma
|
Gen yang menyebabkan Apoptosis
Ketika sel tidak lagi dibutuhkan atau
menjadi suatu ancaman bagi organisme, sel-sel tersebut akan mengalami proses kematian
sel yang terprogram atau disebut apoptosis. Proses ini melibatkan kaskade
proteolitik khusus yang menyebabkan sel mengerut dan memadat, membongkar
sitoskeletonnya dan mengubah permukaan selnya sehingga sel fagositik yang
berdekatan, seperti makrofag dapat menempel pada membran sel dan mencerna sel
tersebut.
Apoptosis dipicu oleh berbagai signal
kematian fisiologik. Wujud pelaksanaan sinyal kematian ini terbagi menjadi dua
jalur utama, yaitu jalur Caspase dan jalur kerusakan organel selular(mitokondria).
Caspase adalah keluarga protease yang mengaktifkan apoptosis. Enzim ini
disintesis dan disimpan di dalam sel sebagai prokaspase inaktif. Mekanisme
aktivasi kaspase sangat kompleks, namun sekali teraktivasi, enzim akan terus
membelah dan mengaktivasi prokaspase lainnya, mencetuskan kaskade yang
menghancurkan protein dengan cepat di dalam sel hingga sel membongkar dirinya
sendiri.Sedangkan peranan protein bcl-2 berpusat pada mitokondria untuk
menentukan keputusan matinya suatu sel.
Pada kondisi normal, proses apoptosis
tepat seimbang dengan pembentukan sel baru pada orang dewasa, disebut
homeostasis jaringan. Tetapi pada sel kanker terjadi mitosis secara berlebihan
sehingga sehingga menimbulkan hiperplasia(kenaikan jumlah sel yg menyebabkan
pembengkakan jaringan atau organ), metaplasia (sel membelah melakukan
diferensiasi menjadi sel yang biasanya tidak ditemukan di daerah tersebut), dan
displasia(kelainan diferensiasi sel-sel yang sedang berproliferasi, sehingga
ukuran, bentuk, dan penampilan sel menjadi abnormal disertai gangguan
pengaturan dalam sel).
Hampir semua kasus kanker disebabkan
oleh proses mutasi atau aktivasi abnormal gen sel yang mengendalikan
pertumbuhan sel dan mitosis sel (onkogen). Pada keadaan normal, pada akhir fase
GI dan akhir GII ada check point yang berfungsi untuk memeriksa secara teliti
apakah proses yang terjadi sudah benar dan sebagaimana mestinya. Apabila
ditemukan kesalahan, tidak akan masuk ke tahap selanjutnya, melainkan akan
diperbaiki terlebih dahulu sebelum terjadi mitosis dengan tujuan untuk
menghasilkan sel anak yang normal dalam keadaan baik.
Tetapi pada beberapa kasus terjadi
kerusakan DNA yang menyebabkan terjadinya mutasi dalam genom sel somatik.
Mutasi diturunkan dalam gen-gen yang menyerang perbaikan DNA dan gen yang
menyerang sel pertumbuhan atau apoptosis, sehingga sel ‘bermasalah’ yang
seharusnya apoptosis ini menjadi tetap dapat hidup dan terus membelah(mitosis).
Telah ditemukan
keluarga besar gen yang mengatur apoptosis dan diklasifikasikan menjadi dua
jenis, yaitu :
1. gen yang menghambat apoptosis(antiapoptosis) contohya gen bcl-2 dan bcl-XL.
2. gen yang meningkatkan apoptosis(proapoptosis)contohnya bad, bax, dan
bcl-XS.
Ekspresi berlebihan dari gen bcl-2
yang disebabkan oleh translokasi kromosomal berkaitan dengan mayoritas limfoma
sel-B tipe folikular. Kegagalan sel-sel tersebut untuk mati disebabkan oleh
karena adanya penekanan apoptosis oleh bcl-2
yang bermutasi sehingga menyebabkan penumpukan sel limfosit B dalam
kelenjar getah bening dan limfoma.
Ada dua gen lain yang juga dapat
memicu apoptosis yaitu gen TP53
supresor tumor dan protoonkogen yaitu c-myc.
Gen-gen ini akan berinteraksi dengan gen yang mengatur apoptosis untuk
menentukan apakah sel akan merespons terhadap rangsangan apoptotik. TP53 merupakan gen yang mengkode untuk
protein p53. TP53 diketahui sebagai penjaga titik pemeriksaan G1-S yang disebut emergency brake. Pada replikasi sel
normal, gen ini bersifat inaktif. Ia akan aktif apabila terjadi kerusakan DNA. P53 akan mempengaruhi transkrispi untuk
menghentikan siklus sel melalui ekspresi p21,
suatu penghambat CDK, dan memberi sinyal kepada gen perbaikan DNA untuk
memperbaiki kerusakan. Jika kerusakan terlalu berat, maka p53 merangsang apoptosis yang terprogram sebagai pilihan terakhir.
Apabila gen supresosr tumor TP53 ini
tetap dinonaktifkan oleh suatu mutasi meskipun ada kerusakan DNA, maka
pertahanan utama yang melawan propagasi sel dengan merusak DNA akan hilang,
sehingga sel dengan DNA yang rusak dan mengalami mutasi tersebut akan masuk
fase selanjutnya untuk melakukan pembelahan sel. Pembelahan sel ini akan
berlangsung tanpa terkendali, membentuk suatu kumpulan yang menyebabkan
penyakit kanker pada suatu organ.
Sel-sel ini kemudian akan melakukan angiogenesis dari pembuluh darah
terdekat untuk mengambil nutrisi bagi dirinya sendiri, sel normal lain akan
kekurangan nutrisi karenanya dan mati, sehingga fungsi organ menjadi terganggu.
Keadaan ini lama kelamaan akan bertambah parah dan dapat menyebabkan kematian.
Gen-gen perbaikan DNA
• Penyebab kerusakan DNA: radiasi,bahan
kimia,sinar UV,kesalahan replikasi DNA
• Mengkode u/protein (fngsi normal
u/mengoreksi kesalahan yg timbul ketika sel menduplikasi DNA-nya sebelum
pembelahan sel
• Mutasi à kegagalan à tumor&protoonkogen u/ menumpuk
• Terdapat dlm pasangan kromosom
homolog & ke-2nya harus tdk berfungsi sblm fungsi perbaikan yg diregulasi
o/ gen terganggu (pola ekspresi resesif autosomal)
• Individu yg lahir dgn mutasi mpy
resiko yg lbh tinggi u/ menderita kanker krn jk tjd suatu mutasi spontan pada
alel normal lain,sel yg terkena tdk mampu memperbaiki kesalahan replikasi DNA.
Telomer,telomerase,penuaan&kanker
• Telomer: pengulangan untai DNA
(TTAGGG) yg membentuk ujung kutub kromosom
• Telomer u/ kestabilan kromosom karena
melindungi thp fusi ujung ke ujung dan degradasi slm replikasi sel
• Telomer kemungkinan timbulnya kanker&penuaan
• Sel MC normal mengalami jumlah
pembelahan sel yg dapat diperkirakan à batas hayflick dan akhirnya masuk ke
keadaan tdk membelah à penurunan kemampuan replikasi. Mekanisme yg bertanggugjawab
u/ batas hayflick adl pemendekan telomer
• Setiap kali membelah,telomernya jd
lbh pendek,kl mencapai pnjng tertentuàberhenti membelah,menua,mati
• Telomerase tdk terdapat dlm sbgn
besar sel somatik shg menjelaskan mengapa sel ini mengalami kehilangan &
penurunan telomer secara progesif
• Sebagian bsr sel kanker mpy kemampuan
u/ mensintesis telomerase shg mampu mencegah pemendekan telomernya
• Telomerase penanda sel kanker
tersering
Karsinogenesis
• Tahap inisiasi,progesi&promosi
• Inisiasià proses yg melibatkan mutasi genetik
yg menjadi permanen dlm DNA sel
• Promosià tahap ketika mutan berproliferasi.
Hormon sering jd promotor yg merangsang pertumbuhan, ex: estrogen merangsang
pertumbuhan kanker payudara/ovarium, testoteron merangsang kanker prostat
• Progesià suatu tahap ketika klon sel mutan
mendapatkan 1/lebih karakteristik neoplasma ganas seiring berkembangnya tumor
